Kanımızdaki 11,000 Protein Bize Ne Söyleyebilir?

Modern teknoloji, küçük bir kan örneğinden binlerce plazma proteininin ölçülebilmesi ile insan sağlığını anlamakta yeni bir boyut sunuyor. Bu zengin veri, büyük hasta gruplarından edinilen genetik, sağlık ve yaşam tarzı bilgileri gibi diğer bilgi katmanlarıyla birleştirildiğinde, hastalığın temelleri, yaşlanma süreci ve bireyin sağlık gidişatını tahmin etme potansiyeli hakkında yeni içgörüler ortaya çıkmaktadır. Yaygın hastalıkların risklerini kategorize eden poligenik risk skorları geliştirilmiş ve bu yaklaşım, çeşitli gruplar arasında doğrulanarak hastalara rehberlik etmek için kullanılıyor. Bu risk skorları genellikle, nüfusun %5'inden fazlasında bulunan yaygın tek nükleotid polimorfizmi varlığına dayanmaktadır. İnsan genomu boyunca yaklaşık 20.000 protein kodlayan gene karşılık, 100.000'den fazla farklı protein bulunur ve alternatif kesilme sebebiyle insan vücudunda yüz binlerce benzer protein formu (varyant) mevcuttur. Bu proteinlerin önemli bir kısmının analiz edilebilmesi, hipotezsiz araştırmanın temelini oluşturur; verilerin toplanması ve kör bir şekilde kalıpların araştırılması, belirli kalıpların var olduğunu varsayıp onları aramak yerine. Bu yaklaşım, makine öğrenimi analitikleriyle birleşerek hastalık temellerini anlama şeklini devrim niteliğinde değiştirmiştir.

Organ Saatleri

Üç çalışma, organa özgü protein dinamiklerini keşfe çıktı. Oh ve ekibi, 5,676 yetişkinden oluşan beş grup katılımcıdan (üçü sağlıklı katılımcı ve ikisi Alzheimer hastaları ile) yaklaşık 5,000 plazma proteinini değerlendirmek üzere veri topladı (5 yıllık takip ile). Makine öğrenimi modelleri kullanılarak 11 organ için organa özgü proteinler belirlendi ve biyolojik yaş ile kronolojik yaş karşılaştırılarak bir "organ yaş farkı" çıkarıldı. Yaklaşık her beş bireyden biri en az bir organın aşırı yaşlandığını deneyimledi (böylece organ, bireyin kronolojik yaşından daha yaşlı ve fonksiyonel olarak daha eskiydi) ve %2'si birden fazla organda. 11 organın her biri için yaş farkı artan ölüm riskiyle ilişkili bulundu. Sonraki iki çalışma daha ileri gitti. Bir ön baskı olarak Gladyshev ve ekibi tarafından bildirilen çalışmada, 53.000 katılımcıdan yaklaşık 3.000 plazma proteini değerlendirildi. Makine öğrenimi kullanılarak yedi organa özgü yaşlanma saati belirlendi. Sigara gibi hayat tarzı faktörleri yedi organın tamamında artan yaşlanma hızı ile ilişkilendirildi ve alkol, bağırsak yaşlanması ile ilişkilendirildi. Organ yaşlanması, farklı yiyecekler, ilaçlar ve meslekler de dahil olmak üzere çeşitli diğer faktörlerle de ilişkilendirildi. İkinci bir ön çalışma, yine Oh ve ekibi tarafından yürütülen ve 44.000 katılımcıdan yaklaşık 3.000 plazma proteini analiz ederek öncelikle kadın hormon replasman tedavisi almış olanların organ yaşlanması üzerine etkisini değerlendirildi (bu çalışmada hormon replasman tedavisi çoğu organda daha yavaş yaşlanma ile ilişkilendirildi).

Vücuttaki Yaşlanma Saatleri

Birçok çalışma, hızlı yaşlanan (protein profilleri anormal derecede yüksek yaşlanma hızını gösteren) kişilerin Alzheimer geliştirme eğiliminde olduklarını, yavaş yaşlananların ise (en düşük decil) %1'den daha azının hastalığı geliştirdiğini göstermiştir. Yapay zeka modellerini kullanarak vücuttaki protein analizine ilişkin iki rapor hastalık öngörüsü alanını genişletmiştir. Yaşlanmaya gelince, proteomik çalışmalar yaşlanmanın doğrusal bir süreç olmadığını göstermektedir. 2019 yılında, Lehallier ve ortakları, 18 ila 95 yaş arasındaki 4,000'den fazla kişi arasında, yaklaşık 3,000 protein üzerinde üç protein pikinin (en yüksek protein ekspresyonları) yaşam süremiz boyunca 35, 60 ve 80 yaşlarında olduğunu buldular. Williams ve diğerleri yaklaşık 5,000 proteinin tahmin edici potansiyelini 170,000'e yakın bireyde keşfederek, bu proteinlerin kardiyovasküler hastalık, diyabet ve metabolik ilişkili yağlı karaciğer hastalığı riskine sıkı sıkıya bağlı olduğunu tespit ettiler. Diğer yüksek çıktılı çalışmalar, sağlıklı bireylerde bunama riskine ve apolipoprotein E (APOE) geninden ifade edilen varyantla ilişkili Alzheimer ile odaklanmıştır.

Neden-Sonuç Proteinlerini Belirlemek

Lars Lind ve meslektaşları yakın zamanda İngiliz Biobank'ta 52,000'den fazla katılımcıdan alınan protein verilerini (O-link testi, 2,919 protein) yayınladı ve Çin Kadoorie Biobank'taki bulgularını tekrarladı. Protein verilerini genomik verilerden elde edilen Mendel randomizasyonu (MR) ile birlikte kullanarak, muhtemelen kalp krizi, iskemik inme ve kalp yetmezliği gibi kardiyovasküler çıktılar için bir neden-sonuç ilişkisini karşılayan 3 nedensel protein (FURIN, FGF5, ve PROCR) belirlediler. Bu proteinlerin hiçbiri hâlihazırda klinik deneylerde hedeflenmiş durumda değildir, ancak hepsi potansiyel olarak tedavi edilebilir ve önleyici kardiyovasküler çıktılara katkıda bulunabilir.

Proteomikler ve Diyetler

Bu, Kasım ayında Kai Zhou ve meslektaşları tarafından yapılan bir çalışmanın odak noktası oldu, İngiliz Biobank'ta yaklaşık 22,000 katılımcından edinilen veri ile yaklaşık 11 yıllık takip süresi boyunca analiz yapıldı ve 2,900'den fazla O-link plazma proteini üzerinde çalışmalar yürütüldü. Ele alınan iki soru şuydu: (1) 8 sağlıklı diyetin protein imzaları var mı? ve (2) Bu protein imzaları, büyük hastalık çıktıları ve yaşam beklentisi ile nasıl ilişkilidir? Sağlıklı diyetler ve protein imzaları, tüm nedenlere bağlı ölüm oranının, tip 2 diyabetin, demansın, kanserin ve kronik böbrek ve akciğer hastalıklarının azalması ile ilişkilendirilmiştir.