Yaşlanmayı Hızlandıran "Zombi" Hücreleri Nasıl Ortadan Kaldırılır?

Araştırmacılar, yeni moleküller, mühendislik ürünü bağışıklık hücreleri ve gen terapisi kullanarak yaşlanmış hücreleri öldürüp yaşa bağlı hastalıkları tedavi ediyorlar. Tüm vücudunuzda, karaciğerinizden beyninize kadar, yaşlanmış hücreler olarak bilinen zombi benzeri varlıklar pusuya yatmış durumda. Artık eskisi gibi bölünmez veya işlev görmezler, ancak ölüme direnerek bilişi yavaşlatabilen, genel zayıflığı artırabilen ve bağışıklık sistemini zayıflatabilen zararlı bir biyolojik sinyaller karışımı yayarlar. En kötüsü de, bu hücrelerin sayısı yaşlandıkça artar.

On yılı aşkın bir süredir, araştırmacılar bu hücreleri çeşitli ilaçlar kullanarak seçici bir şekilde yok edip edemeyeceklerini belirlemeye çalışıyorlar. 2015 yılında yayımlanan önemli bir çalışmada, Rochester, Minnesota'daki Mayo Clinic ve Jupiter, Florida'daki Scripps Araştırma Enstitüsü'nden bir ekip, dasatinib ve kuersetin adlı bileşiklerin kombinasyonunun yaşlanan farelerde yaşlanmış hücreleri öldürdüğünü keşfetti. Tedavi, fareleri daha az kırılgan hale getirdi, kalplerini gençleştirdi ve dayanıklılıklarını artırdı. Bu keşif, senoterapötikler adı verilen yeni bir tıp alanının kapısını açtı. Şimdi, hayvan çalışmaları ve insan klinik deneylerinden elde edilen yeni bulgular bu alana ivme kazandırdı. Farelerde ve maymunlarda araştırmacılar, genetik araçlar kullanarak yaşlanmış hücreleri yeniden programlayıp öldürüyorlar. Diğerleri senolitik bağışıklık hücreleri üretiyor. Şu anda Alzheimer hastalığı, akciğer hastalığı ve kronik böbrek hastalığı gibi yaşa bağlı hastalıklarla mücadele etmeyi umarak, yeni ve yeniden kullanıma sokulmuş ilaçları test ettikleri yaklaşık 20 klinik araştırma devam etmektedir. Kaliforniya'nın Güney San Francisco şehrindeki Unity Biotechnology şirketinin CEO'su Anirvan Ghosh, "Ben senoterapötiklerin kliniklerde etkisi olacağından eminim" diyor. "Sanırım soru, ajanların nasıl görüneceği ve ilk onaylanmış ilacın ne olacağıdır."

Zombi Hücreler

Yaşlanmış hücreler ilk olarak 1961 yılında Amerikalı biyologlar Leonard Hayflick ve Paul Moorhead tarafından tarif edilmiştir. Bu biyologlar, laboratuvar ortamında insan hücrelerinin yaklaşık 50 kez bölünmeden daha fazla bölünemediğini veya hücresel yaşlanma olarak bilinen bir ara duruma girdiklerini keşfettiler. Laboratuvarda, bölünen hücrelerin yaşlanmış hale gelmesi haftalar alabilir. Ancak araştırmacılar, bu sürecin vücutta ne kadar sürdüğünü, yaşlanmış hücrelerin ne kadar süre kaldığını ve tüm hücre türlerinin yaşlanabilir olup olmadığını henüz keşfedememişlerdir.

Bağışıklık Sistemi Buluşu Yaşlanmayı Yavaşlatabilir – İşte Nasıl

Hücresel bölünme sınırına ulaşmanın ötesinde, hücresel yaşlanma fiziksel yaralanma, kötü beslenme veya ultraviyole radyasyonun neden olduğu DNA hasarı gibi diğer faktörlerden kaynaklanabilir.

Araştırmacılar başlangıçta asıl hedefin, kanserlere yol açan kontrolsüz bir şekilde çoğalmasını engellemek olduğunu düşünüyorlardı. Bu kısmen doğru olabilir, ancak hücrelerin kontrol edilerek ölmesi gerekliliği yerine arada durmaları mantıklı değildi. Araştırmacılar sonunda yaşlanmış hücrelerin apoptozdan kaçındığını ve tamir edilmek için hasarlı dokulara yol açacak şekilde güçlü bir iltihap sinyalleri karışımı yayarak bir hizmet gerçekleştirdiğini buldular. Bu süreç, bağışıklık sisteminin yaşla zayıflayana kadar iyi çalışır. Bu durum, yaşlanmış hücrelerin birikimine ve aşırı iltihaplanmaya yol açar. Araştırmacılar, yaşlanmış hücrelerin birikmesinin ve yaşa bağlı iltihaplanmanın, osteoartrit, diyabet, kalp hastalığı, böbrek hastalığı ve Alzheimer gibi birçok hastalıkla bağlantılı olduğunu buldular. Bu buluş, birçok bilim insanı için odağı, hücrelerin ne yaptığını anlamaktan ziyade, onları nasıl öldüreceğini çözmeye kaydırdı.

Dengeyi Değiştirmek

Senesans tedavilerinde bir ana strateji, yaşlanmış hücrelerin apoptoza direnmesini engelleyecek ilaçlar tasarlamaktır. Hücreler genellikle anti-apoptotik proteinler üreterek hayatta kalır. Bunun ilaçlar ile engellenmesi, hücrelerin ölmeye zorlanmasını sağlayabilir. Araştırmacılar, Unity Biotechnology'nin bu yaklaşımda öncü olduğunu söylüyor. Şubat ayında yapılan bir çalışmada, Ghosh ve meslektaşları, diyabetik farelerin retinasında, sağlıklı farelerin retinasına kıyasla daha fazla yaşlanmış hücre bulunduğunu keşfettiler. Ekip, gözdeki kan damarlarındaki yaşlanmış hücrelerin, diyabetle ilişkili görme kaybında bir rol oynadığını tahmin ediyor.

Egzersizin Sizler İçin Neden İyi Olduğu: Bilim İnsanları Hücrelerimizde Yanıtları Buluyor

Diyabetik maküler ödem olarak bilinen bu durum, yüksek kan şekeri seviyelerinden kaynaklanır ve yaşlılarda hassas kan damarlarının geçirgenliği ve olası sızıntısına neden olur. Bu göz durumu, dünya çapında körlüğün önde gelen nedenlerinden biridir ve tahminen 27 milyon yetişkini etkilemektedir. Ancak hastaların neredeyse yarısı, kan damarlarının büyümesini yavaşlatmak için tasarlanmış bir kanser ilacı kullanılarak yapılan standart tedaviden az fayda görmektedir. "Bu, henüz karşılanmamış bir gereksinim," diyor Ghosh.

Araştırmacılar, BCL-xL adı verilen yaşlanmış hücrelerde çokça bulunan anti-apoptotik bir proteinin hareketini engelleyen foselutoclax adlı bir ilaç tasarladılar. İlacı diyabetik farelerin gözüne enjekte ettiklerinde, retinayı besleyen kan damarlarındaki yaşlanmış hücreleri öldürdü, ancak sağlıklı hücrelere zarar vermedi. "Çok seçici bir temizleme süreci görüyoruz," diyor Ghosh. Yaşlanma karşıtı ilaç, diyabetik farelerin retinasındaki damar kaçaklarını yaklaşık %50 oranında azalttı. Ayrıca, tedavi edilen fareler, kontrol farelerine göre görme testlerinde daha iyi performans gösterdi. Sonra ekip insanlara yöneldi. İkinci aşama denemesinde, araştırmacılar foselutoclax adlı ilacı yaklaşık 30 kişinin gözlerine tek bir enjeksiyon olarak verdiler. On bir ay sonra, senolitik çözümlerle tedavi edilenlerin, plasebo alan katılımcılara kıyasla göz grafiklerinde ortalama 5.6 ek harf okuyabildikleri görüldü.

Ghosh, katılımcılardan birinin, sadece birkaç hafta sonra, tedavinin hayatını ne kadar kolaylaştırdığına dair teşekkür telefonları aldığını söylüyor. Başka bir katılımcının renk görüşünde hızlı iyileşmeler gözlendi. Ekip, yılın ilerleyen dönemlerinde sonuçları yayımlamayı bekliyor, ancak bu arada, Unity, senolitik ilacı standart tedaviyle karşılaştıracak başka bir ikinci aşama denemesi gerçekleştiriyor.

Araştırmacılar, sonuçların umut verici olduğunu söylüyor. "Önümüzdeki beş yıl içinde, bu tedavinin diyabetik maküler ödem için klinikte sunulabileceğini düşüyorum," diyor yaşlanma üzerine çalışmalar yapan Mayo Clinic'ten Sundeep Khosla. Senesans tedavilerini sıfırdan yaratmak yerine, bazı bilim insanları zaten var olan ilaçları teste tabi tutuyor. Bunlar arasında ABD'de kanser tedavisi olarak onaylanmış olan dasatinib ve kuersetin ile fisetin gibi ticari olarak satılan bitki kaynaklı kimyasallar bulunmaktadır. Son ikisi, inflamasyonu azaltmak, beyin sağlığını teşvik etmek ve yaşa bağlı hastalık riskini azaltmak için takviye olarak satılmaktadır. Bu iddialar, bu ilaçların yaşlanmış hücreleri temizleme ve iltihabı azaltma yeteneklerini gösteren kemirgen çalışmalarına dayanmaktadır.

En Son CAR-T Hücre Tedavileri Kanser Yapıyor mu? İşte Verilerin Söyledikleri

2019 yılında yapılan bir çalışmada, araştırmacılar alzheimer hastalığı fare modelinde yaşlanmış beyin hücrelerini ortadan kaldırmak için dasatinib ve kuersetin kullandılar. Anti-aging ilaçlarla tedavi edilen farelerde beyin iltihabında azalma ve hafıza gelişimi gözlendi. Farelerde elde edilen bu umut verici verilere dayanarak, Kuzey Carolina, Winston-Salem'daki Wake Forest Tıp Fakültesi'nden Miranda Orr ve meslektaşları, geçen yıl alzheimer hastalığının erken safhalarındaki insanlara ilaç kombinasyonunun ilk güvenlik deneyini gerçekleştirdi. Orr'un ekibi, beş kişiye üç ay boyunca dönemsel olarak dasatinib ve kuersetin verdi. İlaçların güvenli olduğu bulundu ve dasatinib beyin omurilik sıvısı örneklerinde tespit edildi, bu da beyne ulaşabileceğini gösterdi. Kuersetin beyin sıvısında tespit edilmedi, ancak Orr, beyne ulaştığı ve hızla parçalandığına inanıyor.

Ekip, ilacın etkilerini gözlemlemek için Alzheimer hastalığı olan ve olmayan insanlarda dokuz ay boyunca plasebo veya ilaç kokteyli almasının ardından bir karşılaştırmalı bir deneme yürütmekte. Sonuçların 2025'te yayımlanmasının bekleniyor. Khosla, bu yıl aynı zamanda dasatinib ve kuersetin ile ilgili en büyük insan denemesinin yeni verilerinin ortaya çıkacağını belirtiyor. Bu çalışma, sağlıklı kadınların kemiklerinde senolitik ilaçların etkilerini incelemektedir.

Bağışıklık Öldürücüleri

Bedenimizdeki hücreleri öldürme konusunda bağışıklık sistemi yararlı olabilir. Bazı araştırmacılar, kimerik antijen reseptör T hücreleri (CAR-T hücreleri) olarak adlandırılan genetik olarak modifiye edilmiş bağışıklık hücrelerini kullanma fikrini benimsedi. Bu hücreler, yüzeylerinde sergiledikleri moleküllere dayalı olarak belirli hücreleri hedefleyip öldürebilir. CAR-T hücre tedavileri şu anda çeşitli kan kanserleri için onaylanmıştır. Bu yılın başlarında, New York'taki Cold Spring Harbor Laboratuvarı'nda hücresel biyolog olan Corina Ure ve meslektaşları, yaşlı farelerde karaciğer, yağ dokuları ve pankreasdaki yaşlanmış hücrelerde uPAR adı verilen bir protein işaretleyici tanımladı. Araştırmacılar, uPAR işaretçisi taşıyan yaşlanmış hücreleri öldürmek üzere tasarlanmış CAR T hücreleri üretti. Ekip, bu tasarlanmış hücreleri yaşlı farelerin kanına enjekte ettikten sonra, karaciğer, pankreas ve yağ hücrelerinde yaşlanmış olanlarda bir azalma meydana geldi. Ure ve ekibi, uPAR CAR T hücreleri verilen yaşlı farelerde kan şekeri seviyelerinin düştüğünü - iyileşmiş metabolik sağlık belirtisi - ve genetik olarak değiştirilmemiş T hücreleri ile tedavi edilen farelere kıyasla hayvanların daha hızlı ve daha uzun süre koştuklarını buldular. Senolitik CAR T hücreleriyle tedavi edilen farelerin hiçbirinde T hücrelerinin toksik hale geldiğine dair bir belirti görülmedi. Genç farelerde, CAR T senolitik hücreleri, yaşa bağlı kan şekeri düzenleme ve egzersiz kapasitesi düşüşlerini önledi. Mart ayında sunulan bir ön baskıda, ekip, CAR T senolitik hücrelerinin yaşlı farelerin bağırsaklarındaki hücreleri gençleştirebileceğini bildirdi.

Yine de, tedavinin güvenliğini değerlendirmek için daha fazla çalışma gereklidir, diyor Ure. Ayrıca, bir şeyler ters giderse, bu hücre temelli ilaçlar için bir kapatma anahtarına sahip olmak yararlı olacaktır. Nadir durumlarda, insanlarda kanser tedavisinde kullanılan CAR T hücreleri kendi başlarına kanserli hale gelmiş gibi görünmüştür. Ure'nin ekibi, bu güvenlik anahtarlarını yakın gelecekte keşfetmeyi planlıyor. Ure, bunun, bir ilaçla aktive edilebilecek, senolitik CAR T hücrelerini hücre ölümünü tetikleyen bir gen taşıyacak şekilde tasarlamaya dahil olabileceğini öne sürüyor. Ancak Reuben Mansukhani, San Francisco'da yaşlanma karşıtı bağışıklık temelli tedaviler geliştiren Decidious Therapeutics şirketinin CEO'su olarak, CAR-T hücre tedavilerinin pahalı olduğunu söylüyor.

Mansukhani, doğal öldürücü T hücreleri olarak bilinen farklı bir tür bağışıklık hücrelerini kullanarak daha düşük maliyetli bir yaklaşım izlemektedir. 2021'de Decidious Therapeutics'teki araştırmacılar, bu hücrelerin senolitik rolünü gösterdi ve doğal olarak yaşla birlikte daha az etkili hale geldiklerini buldu. Ayrıca, bağışıklık hücrelerini aktive edebilen ilaçların etkilenmiş farelerin akciğerlerindeki yaşlanmış hücreleri yok etmeye yardımcı olduğunu, akciğerlerdeki yaralanmanın azaldığını ve hayatta kalmanın iyileştiğini buldular. Mansukhani, "Araştırmacılar, doğal öldürücü T hücrelerine bağlanabilen ve onları diyabet ve akciğer hastalıkları gibi çeşitli koşulları tedavi etmek için enerjiyle dolu hale getiren bir dizi ilaç geliştirdiler," diyor. "Köpekler ve insan dışı primatlarda bu yıl içinde güvenlik testleri yapılacak ve klinik deneyler önümüzdeki iki yıl içinde başlamalıdır. Bu yaklaşım, CAR-T hücrelerinden daha kolay imal edilebilen daha küçük moleküllere dayanıyor."

Gen Terapisi

Diğer ekipler, yaşlanmış hücreleri öldürmek için gen terapisi kullanıyor. Bu yaklaşımda, araştırmacılar kaspaz-9 adlı öldürücü bir protein kodlayan bir geni, virüs kaynaklı proteinlerle dolu lipid kapsüllere paketliyor. Farelerde ve maymunlarda, kapsüller geni akciğer, kalp, karaciğer, dalak ve böbrek hücrelerine taşıyor.

Yeti kalmak İçin Zombi Hücreleri Öldürün Sağlıklı hücreler, p16 ve p53 proteinlerinden herhangi birinin yüksek seviyelerine sahip olan yaşlanmış hücrelerde yalnızca gen aktif hale geldiğinde korunur, diyor Seattle'daki Oisín Biotechnologies'in CEO'su Matthew Scholz, bu gen terapisini geliştiren. Ek bir güvenlik önlemi olarak, öldürücü protein, hayvana rapamisin adlı bir ilacın çok düşük bir dozunun verilmesiyle hücreleri öldürmeye başlamaz. Araştırmacılar, dört ay boyunca, terapinin aylık dozunun, yaşlı farelerde kırılganlığı ve kanser oranlarını zararlı yan etkiler olmadan azalttığını buldular. Scholz, plasebo tedavisi ve düşük doz rapamisin alan farelerin kontrol grubunda bulunduğunu belirtiyor. Ancak, bu yaklaşımın önemli bir sınırlaması, yalnızca bir veya iki protein işaretçisine odaklanmasıdır. p16, senesansın yaygın bir işaretçisi olarak kullanılsa da, bu bağlamda hücre kaderinin kesin belirlenmesi için birkaç işaretçi paneline ihtiyaç vardır. Bu, gen terapisinin yalnızca p16 ve p53'u hedefleyerek bu işaretçileri taşıyan bazı yaşlanmamış sağlıklı hücreleri ortadan kaldırabileceği ve bu işaretçileri olmayan yaşlanmış hücreleri öldüremeyebileceği anlamına gelir. Aslında, özgüllük sorunu tüm senolitik yaklaşımlarda ortak bir konudur, çünkü birden fazla türde yaşlanmış hücre vardır. Araştırmacılar, bu varlıkların kaç tane bulunduğunu ve hangi işaretleri taşıdığını henüz keşfetmeye başlıyorlar. "Yaşlanmış hücreler için iyi biyomarkırlar olmadan, doğru hedefleri vurmak biraz zor olacaktır," diyor Ure. Ure, Cellular Senescence Network (SenNet) adlı büyük bir işbirlikçi çabanın bir parçasıdır ve insan ve fare yaşam döngülerinde yaşlanmış hücre atlasları üretmeyi hedeflemektedir. Ekibi, beyin hücrelerinde senesans işaretçileri tanımlarını iyileştirmek ve ardından yaşlanmış hücrelerin yaşlandıkça ve demans sırasında nasıl değiştiğini haritalemek için makine öğrenimi kullanmaktadır.

Sonuç olarak, yaşlanmış hücreler için daha iyi işaretçiler, bir gün yaşa bağlı hastalıkları önleyebilecek veya tedavi edebilecek daha iyi senesans tedavileri sağlayacaktır. Ghosh, zombi hücreleri öldürme konusundaki bu iyimserliği dile getiriyor. "Temel bilim, yaşlanmış hücreleri hedef almanın kesinlikle faydalı olacağı kadar güçlü."